Ключевые слова
TGF-β
CTGF
фиброз печени
болезнь Вильсона-Коновалова
Как цитировать
Аннотация
Введение. Изучение неинвазивных маркеров фиброгенеза является актуальным направлением современной гепатологии. Профибротические цитокины активно исследуются при вирусных и метаболических заболеваниях печени, однако при болезни Вильсона-Коновалова (БВК) их роль в процессе фиброзирования остается неизученной. Цель. Оценить значение сывороточных маркеров фиброза TGF-β, PDGF, CTGF и VEGF в процессе склерозирования печени и определить стадии фиброза у детей с болезнью Вильсона-Коновалова. Материалы и методы. Проведено обследование 80 пациентов, дети возраста 3–17 лет с БВК, установленной на основании Лейпцигской шкалы диагностики. Всем детям были проведены клинические лабораторные исследования, включающие общий и биохимический анализы крови, суточная экскреция меди с мочой, а также определение концентрации лабораторных маркеров методом иммуноферментного анализа (ИФА): трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), тромбоцитарный фактор роста BB (PDGF-BB), фактор роста соединительной ткани (CTGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Стадию фиброза печени определяли методом транзиентной эластометрии (FibroScan®). Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением U критерия Манна-Уитни, критерия Краскела-Уоллиса, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Результаты. Концентрация биомаркеров TGF-β, PDGF-BB и CTGF значимо снижалась по мере прогрессирования фиброза (p<0.001), достигая минимума при циррозе (F4). Наибольшие различия наблюдались между ранними (F0–F1) и поздними стадиями (F4). Выявлены корреляционные зависимости TGF-β с количеством тромбоцитов (PLT) в общем анализе крови (rxy=0.598, p<0.001), с концентрациями показателей биохимического анализа крови: общего холестерина (ОХС) (r=0.516, p<0.001), триглицеридов (ТГ) (r=0.352, p<0.001), прямого билирубина (rxy=0.452, p<0.001) и PDGF-BB с аланинаминотрансферазой (АЛТ) (r=0.359, p<0.001), гамма-глутамилтрансферазой (ГГТ) (r=0.311, p=0.002), ОХС (r=0.431, p<0.001), PLT (r=0.478, p<0.001), аспартатаминотрансферазой (АСТ) (r=0.277, p=0.005), ТГ (r=0.268, p=0.007), альбумином (ALB) (r=0.535, p<0.001), прямым билирубином (ПБ) (r=-0.205, p=0.045).Установлены слабые корреляционные связи TGF-β и PDGF-BB с экскрецией меди (r=0.278p=0.006 и r=0.223, p=0.028 соответственно). Заключение. Установлена динамика профибротических цитокинов (TGF-β, PDGF-BB, CTGF) при БВК, характеризующаяся повышением их концентраций на ранних стадиях фиброза и снижением при циррозе печени. Выявленные закономерности расширяют понимание патогенеза фиброзирования печени и указывают на перспективность использования данных лабораторных маркеров для неинвазивной диагностики фиброза при БВК у детей.Литература
1. Волынец Г.В. и др. Болезнь Вильсона у детей: проблемы и перспективы// Доказательная гастроэнтерология -2024. - Т. 13. - №. 3. - с. 80-96. [Volynets G.V. et al. Wilson’s Disease in children: challenges and prospects// Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. -2024. - V. 13. - №. 3. - P. 80-96. In Russian].. DOI:10.17116/dokgastro20241303180.
2. Boga, S. et al. Hepatic features of Wilson disease// Handb Clin Neurol. –2017. – V. 142. – P. 91–99. DOI:10.1016/b978-0-444-63625-6.00009-4
3. Nehring P. et al. Elastography of the Liver in Wilson’s Disease// Diagnostics (Basel)-2023- V13- 1898. DOI: 10.3390/diagnostics13111898.
4. Винницкая Е.В. и др. Диагностическая значимость сывороточных маркеров фиброза при хронических заболеваниях печени// Терапевтический архив- 2013. - Т. 85-№. 2 - с.27 31 [Vinnitskaia E.V.et al. Diagnostic value of serum markers of fibrosis in chronic liver diseases//Therapeutic Archive. 2013. - V. 85 - №. 2 - P.27 31. In Russian].
5. Stefanescu A.C. et al. Transient Elastography of the Liver in Children with Wilson’s Disease Preliminary Results// J. Clin. Ultrasound - 2016- V. 44 - №. 2 - P.65 71. DOI: 10.1002/jcu.22281
6. Castera L. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C// Gastroenterology - 2005- V. 128 - №. 2 - P.343 350. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.11.018
7. Corpechot C. et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC// Hepatology - 2006- V. 43 - №. 5 - P.1118 1124. DOI: 10.1002/hep.21151.
8. Gomez-Dominguez E. et al. Transient elastography: a valid alternative to biopsy in patients with chronic liver disease// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006- V. 24 - №. 3 - P.518 8. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.02999.x.
9. Sini M. et al. Non-invasive assessment of hepatic fibrosis in a series of patients with Wilson’s Disease// Dig. Liver. Dis.- 2012.- V.44- №.6- P.487-491. DOI: 10.1016/j.dld.2011.12.010.
10. Мехтиев С.Н. и др. Cовременные представления о фиброзе печени и методах его коррекции// Фарматека- 2014. - №6- с.80 87 [Mekhtiev S.N. et al. Modern concepts of liver fibrosis and methods of its correction// Pharmateka- 2014. - №6 - P. 80-87. In Russian]..
11. Лебедева Е. И. и др. Клеточно-молекулярные механизмы фиброгенеза печени// Гепатология и гастроэнтерология-2019- Т.3- №2- с.119-126. [Lebedeva E. I. et al. Cellular and molecular mechanisms of liver fibrogenesis// Hepatology and gastroenterology-2019- V.3- №.2- P.119-126. In Russian]. DOI: 10.25298/2616-5546-2019-3-2-119-126
12. Palekar N.A. et al. Clinical model for distinguishing nonalcoholic steatohepatitis from simple steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease// Liver Int . 2006 -V.26-№2-P.151-156. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2005.01209.x.
13. Zoheiry M.M. et al. Serum markers of epithelial mesenchymal transition as predictors of HCV-induced liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma// Electron Physician-2015- V.7- №.8- P.1626-1637. DOI: 10.19082/1626
14. Ucar F. et al. APRI, the FIB-4 score, and Forn’s index have noninvasive diagnostic value for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B// Eur. J. Gastroenterol Hepatol - 2013- V.25- №.9-P.1076-1081. DOI: 10.1097/MEG.0b013e32835fd699.
15. Tarantino G. et al. Enhanced serum concentrations of transforming growth factor-beta1 in simple fatty liver: is it really benign?// J. Transl. Med.- 2008- V.6-P.1–8. DOI: 10.1186/1479-5876-6-72
16. Neuman M. et al. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis C presenting minimal fibrosis// J. Viral. Hepat.-2002- V.9- P.134–140 DOI:10.1046/j.1365-2893.2002.00343.x
17. Haghgoo S.M. et al. Serum cytokines, adipokines and ferritin for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease: a systematic review// Clin. Chem. Lab. Med.-2019- V.57- №5- P.577-610. DOI: 10.1515/cclm-2018-0357.
18. Nelson D. et al. Transforming growth factor-ß1 in chronic hepatitis C// J. Viral. Hepat. 1997- V.4- №1- P. 29-35. DOI: 10.1046/j.1365-2893.1997.00124.x.
19. Kirmaz C. et al. Serum tumor growth factor-β1 levels in patients with cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C// Eur. Cytokine Netw.-2004- V.15-P.112–6.
20. Курбатова О.В и др., Цитокиновый профиль у детей с печеночными формами гликогеновой болезни// Российский иммунологический журнал - 2016. – Т.10-№2 - C.131-133. [Kurbatova O.V. et al., Cytokine profile in children with hepatic forms of glycogen storage disease // Russian Journal of Immunology - 2016. - V.10-№2 - P.131-133. In Russian]..
21. Ikura Y. et al. Expression of platelet-derived growth factor and its receptor in livers of patients with chronic liver disease// J. Gastroenterol 1997-V.32- №4-P.496-501. DOI: 10.1007/BF02934089.
22. Yoshida S. et al. Extrahepatic platelet-derived growth factor-β, delivered by platelets, promotes activation of hepatic stellate cells and biliary fibrosis in mice// Gastroenterology-2014- V.147-№.6-P.1378-1392. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.08.038.
23. Zhang B-B. et al. Diagnostic value of platelet derived growth factor-BB, transforming growth factor-β1, matrix metalloproteinase-1, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in serum and peripheral blood mononuclear cells for hepatic fibrosis// World J. Gastroenterol - 2003- V.9. №.11- P.2490-2496. DOI: 10.3748/wjg.v9.i11.2490.
24. Zhou J. et al. Serum platelet-derived growth factor BB levels: a potential biomarker for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis// B. Int. J. Infect. Dis.-2016-.49-P.94–99 DOI:10.1016/j.ijid.2016.06.004.
25. Arain, S.Q. et al. Serum lipid profile as a marker of liver impairment in hepatitis B Cirrhosis patients// Lipids Health Dis -2017- V16. - №.1- P.51-61. DOI:10.1186/s12944-017-0437-2
26. Курбатова О. В. и др. С. Возрастные особенности субпопуляционного состава и метаболизма лимфоцитов у детей с болезнью Вильсона-Коновалова // Кремлевская медицина. Клинический вестник-2023-Т.2. - С. 5-11 [Kurbatova O. V. et al. S. Age features of subpopulation composition and metabolism of lymphocytes in children with Wilson-Konovalov disease // Kremlin Medicine. Clinical Bulletin-2023-V.2. - P. 5-11. In Russian].. DOI: 10.48612/cgma/a5rx-evxd-xkk9.
27. Gerosa C. et al. Liver pathology in Wilson’s disease: From copper overload to cirrhosis// J. Inorg. Biochem-2019- V.193-P.106-111. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2019.01.008
28. El-Bassiouni N. et al. Role of fibrogenic markers in chronic hepatitis C and associated hepatocellular carcinoma// Mol. Biol. Rep.-2012-V.39-№.6- P.6843-6850. DOI: 10.1007/s11033-012-1509-z