ГАЛЕКТИНЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ: АССОЦИАЦИЯ ИХ СОДЕРЖАНИЯ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ОПУХОЛИ И ПРОГНОЗОМ
Оригинальная статья
Дата публикации: сентября 3, 2023
Ключевые слова
галектин-1
колоректальный рак
галектин-7
галектин-9
колоректальный рак
галектин-7
галектин-9
Как цитировать
Кушлинский Н. Е., Ковалева О. В., Кузьмин Ю. Б., Алферов А. А., Зыбина Н. Н., Грачев А. Н., Мамедли З. З., Янушевич О. О., Стилиди И. И. ГАЛЕКТИНЫ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ: АССОЦИАЦИЯ ИХ СОДЕРЖАНИЯ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ОПУХОЛИ И ПРОГНОЗОМ // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2023. Т. № 3. С. 50-55.
Аннотация
Ввиду многогранности онкологических заболеваний функциональная роль галектинов достаточно противоречива, однако для многих типов новообразований маркер играет роль промотора опухолевого роста. Цель. Анализ содержания галектинов-1, -7, -9 в сыворотке крови больных колоректальным раком (КРР) и их ассоциации с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и прогнозом. Материалы и методы. В исследование были включены 140 больных КРР, гистологически аденокарцинома толстой кишки (средний возраст – 60.7 года), и 20 здоровых доноров (средний возраст – 54.7 года). Концентрацию галектинов-1, -7, -9 определяли в сыворотке крови, полученной по стандартной методике до начала специфического лечения, с помощью наборов реактивов для прямого иммуноферментного анализа Human Galectin-1, -7, -9 Quantikine ELISA (R&D Systems) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens Healthcare Diagnostics, Германия). Полученные данные обрабатывали с помощью программы GraphPad Prizm 9.0. При сравнении показателей и анализе их взаимосвязей использовали непараметрические критерии Манна – Уитни, Краскела – Уоллиса. Анализ общей выживаемости выполняли по методу Каплана – Майера. Сравнение статистической значимости различий между показателями проводили при помощи логарифмического рангового критерия. Для оценки потенциального влияния различных факторов риска на выживаемость дополнительно выполняли многофакторный анализ с использованием непараметрической модели пропорциональных рисков Кокса. Различия и корреляции считали статистически значимыми при p ≤ 0.05. Результаты. У больных КРР медиана концентрации галектина-9 была достоверно выше, чем в группе контроля: 11.05 (8.64–14.83) нг/мл в сравнении с 9.61 (6.73–13.03) нг/мл (р = 0.049). По содержанию галектина-1 и галектина-7 достоверных различий получено не было. Провели анализ диагностической информативности исследованного содержания галектинов сыворотки крови с учетом чувствительности и специфичности каждого маркера с помощью построения ROC-кривых и вычисления площади под ними (AUC). Проведенный анализ не выявил значимых ассоциаций с клинико-морфологическими характеристиками опухоли больных КРР, однако необходимо отметить тенденцию к повышению содержания галектина-9 в сыворотке крови пациентов с отдаленными метастазами и при прорастании опухолью всех слоев стенки кишки (T3–T4). Однофакторный анализ выявил благоприятную прогностическую значимость галектина-7 (p = 0.05). Для галектина-9 наблюдали тенденцию к благоприятному прогнозу при высоких уровнях маркера. Регрессионный анализ уровней исследованных галектинов методом Кокса показал отсутствие прогностической значимости содержания галектинов-1, -7 и -9 в сыворотке крови больных КРР. Обнаружили прямую корреляционную связь между уровнями галектина-1 и галектина-9 (r = 0.216, p = 0.01), для галектина-7 такой закономерности не выявлено. Заключение. Необходимо продолжить исследование галектинов у больных КРР в сочетании с другими биохимическими маркерами для разработки комплексных диагностических панелей в клинической онкологической практике.Литература
1. Sharon N. et al. Lectins as cell recognition molecules // Science. – 1989. – V. 246. – № 4927. – P. 227–234.
2. Зыбина Н.Н. и др. Галектины: характеристика, роль в патогенезе, клиническом течении и прогнозе заболеваний // Технологии живых систем. – 2023. – Т. 20. – № 2. – С. 5–17. [Zybina N.N. et al. Galectins: characteristics, role in pathogenesis, clinical course and prognosis of diseases // Technologies of Living Systems. – 2023. – V. 20. – № 2. – Р. 5−17. In Russian]
3. Arthur C.M. et al. Evolving mechanistic insights into galectin functions. In: Stowell S.R., Cummings R.D., eds. Galectins: Methods and Protocols. New York, NY: Springer New York. – 2015. – P. 1–35.
4. Tureci O. et al. Molecular definition of a novel human galectin which is immunogenic in patients with Hodgkin's disease // J Biol Chem. – 1997. – V. 272. – № 10. – P. 6416–6422.
5. Wada J. et al. Identification and characterization of galectin-9, a novel beta-galactoside-binding mammalian lectin // J Biol Chem. – 1997. – V. 272. – № 9. – P. 6078–6086.
6. Chen X. et al. Intestinal epithelial cells express galectin-9 in patients with food allergy that plays a critical role in sustaining allergic status in mouse intestine // Allergy. – 2011. – V. 66. – № 8. – P. 1038–1046.
7. Imaizumi T. et al. Interferon-gamma stimulates the expression of galectin-9 in cultured human endothelial cells // J Leukoc Biol. – 2002. – V. 72. – № 3. – P. 486–491.
8. Morishita A. et al. Galectin-9 in gastroenterological cancer // Int J Mol Sci. – 2023. – V. 24. – № 7. – P. 6174.
9. Hirashima M. et al. Galectin-9 in physiological and pathological conditions // Glycoconj J. – 2002. – V. 19. – № 7–9. – P. 593–600.
10. Chabot S. et al. Regulation of galectin-9 expression and release in Jurkat T cell line cells // Glycobiology. – 2002. – V. 12. – № 2. – P. 111–118.
11. Oomizu S. et al. Cell surface galectin-9 expressing Th cells regulate Th17 and Foxp3+ Treg development by galectin-9 secretion // PLoS One. – 2012. – V. 7. – № 11. – P. e48574.
12. Moar P. et al. Galectin-9 as a biomarker of disease severity // Cell Immunol. – 2021. – V. 361. – P. 104287.
13. Zhu C. et al. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity // Nat Immunol. – 2005. – V. 6. – № 12. – P. 1245–1252.
14. Daley D. et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance // Nat Med. – 2017. – V. 23. – № 5. – P. 556–5567.
15. Wu C. et al. Galectin-9-CD44 interaction enhances stability and function of adaptive regulatory T cells // Immunity. – 2014. – V. 41. – № 2. – P. 270–282.
16. Madireddi S. et al. Regulatory T cell-mediated suppression of inflammation induced by DR3 signaling is dependent on galectin-9 // J Immunol. – 2017. – V. 199. – № 8. – P. 2721–2728.
17. Yasinska I.M. et al. Ligand-receptor interactions of galectin-9 and VISTA suppress human T lymphocyte cytotoxic activity // Front Immunol. – 2020. – V. 11. – P. 580557.
18. Camby I. et al. Galectin-1: a small protein with major functions // Glycobiology. – 2006. – V. 16. – № 11. – P. 137R–157R.
19. Paz A. et al. Galectin-1 binds oncogenic H-Ras to mediate Ras membrane anchorage and cell transformation // Oncogene. – 2001. – V. 20. – № 51. – P. 7486–7493.
20. Cagnoni A.J. et al. Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8(+) regulatory T cells // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2021. – V. 118. – № 21. – P. e2102950118.
21. Madsen P. et al. Cloning, expression, and chromosome mapping of human galectin-7 // J Biol Chem. – 1995. – V. 270. – № 11. – P. 5823–5829.
22. Saussez S. et al. Galectin-7 // Cell Mol Life Sci. – 2006. – V. 63. – № 6. – P. 686–697.
23. Watanabe M. et al. Clinical significance of circulating galectins as colorectal cancer markers // Oncol Rep. – 2011. – V. 25. – № 5. – P. 1217–1226.
24. Barrow H. et al. Serum galectin-2, -4, and -8 are greatly increased in colon and breast cancer patients and promote cancer cell adhesion to blood vascular endothelium // Clin Cancer Res. – 2011. – V. 17. – № 22. – P. 7035–7046.
25. Sideras K. et al. Circulating levels of PD-L1 and galectin-9 are associated with patient survival in surgically treated hepatocellular carcinoma independent of their intra-tumoral expression levels // Sci Reports. – 2019. – V. 9. – № 1. – P. 10677.
26. Wang Y. et al. Reduced expression of galectin-9 contributes to a poor outcome in colon cancer by inhibiting NK cell chemotaxis partially through the Rho/ROCK1 signaling pathway // PLoS One. – 2016. – Vol. 11. – № 3. – Р. e0152599.
27. Yang Q. et al. miR-455-5p functions as a potential oncogene by targeting galectin-9 in colon cancer // Oncol Lett. – 2017. – V. 13. – № 3. – P. 1958–1964.
28. Kang C.W. et al. Apoptosis of tumor infiltrating effector TIM-3+CD8+ T-cells in colon cancer // Sci Rep. – 2015. – V. 5. – P. 15659.
29. Sakhnevych S.S. et al. Mitochondrial defunctionalization supresses Tim-3-Galectin-9 secretory pathway in human colorectal cancer cells and thus can possibly affect tumor immune escape // Front Pharmacol. – 2019. – V. 10. – № 342.
30. Lim L.C. et al. Identification of differentially expressed proteins in the serum of colorectal cancer patients using 2D-DIGE proteomics analysis // Pathol Oncol Res. – 2016. – V. 22. – № 1. – P. 169–177.
2. Зыбина Н.Н. и др. Галектины: характеристика, роль в патогенезе, клиническом течении и прогнозе заболеваний // Технологии живых систем. – 2023. – Т. 20. – № 2. – С. 5–17. [Zybina N.N. et al. Galectins: characteristics, role in pathogenesis, clinical course and prognosis of diseases // Technologies of Living Systems. – 2023. – V. 20. – № 2. – Р. 5−17. In Russian]
3. Arthur C.M. et al. Evolving mechanistic insights into galectin functions. In: Stowell S.R., Cummings R.D., eds. Galectins: Methods and Protocols. New York, NY: Springer New York. – 2015. – P. 1–35.
4. Tureci O. et al. Molecular definition of a novel human galectin which is immunogenic in patients with Hodgkin's disease // J Biol Chem. – 1997. – V. 272. – № 10. – P. 6416–6422.
5. Wada J. et al. Identification and characterization of galectin-9, a novel beta-galactoside-binding mammalian lectin // J Biol Chem. – 1997. – V. 272. – № 9. – P. 6078–6086.
6. Chen X. et al. Intestinal epithelial cells express galectin-9 in patients with food allergy that plays a critical role in sustaining allergic status in mouse intestine // Allergy. – 2011. – V. 66. – № 8. – P. 1038–1046.
7. Imaizumi T. et al. Interferon-gamma stimulates the expression of galectin-9 in cultured human endothelial cells // J Leukoc Biol. – 2002. – V. 72. – № 3. – P. 486–491.
8. Morishita A. et al. Galectin-9 in gastroenterological cancer // Int J Mol Sci. – 2023. – V. 24. – № 7. – P. 6174.
9. Hirashima M. et al. Galectin-9 in physiological and pathological conditions // Glycoconj J. – 2002. – V. 19. – № 7–9. – P. 593–600.
10. Chabot S. et al. Regulation of galectin-9 expression and release in Jurkat T cell line cells // Glycobiology. – 2002. – V. 12. – № 2. – P. 111–118.
11. Oomizu S. et al. Cell surface galectin-9 expressing Th cells regulate Th17 and Foxp3+ Treg development by galectin-9 secretion // PLoS One. – 2012. – V. 7. – № 11. – P. e48574.
12. Moar P. et al. Galectin-9 as a biomarker of disease severity // Cell Immunol. – 2021. – V. 361. – P. 104287.
13. Zhu C. et al. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity // Nat Immunol. – 2005. – V. 6. – № 12. – P. 1245–1252.
14. Daley D. et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance // Nat Med. – 2017. – V. 23. – № 5. – P. 556–5567.
15. Wu C. et al. Galectin-9-CD44 interaction enhances stability and function of adaptive regulatory T cells // Immunity. – 2014. – V. 41. – № 2. – P. 270–282.
16. Madireddi S. et al. Regulatory T cell-mediated suppression of inflammation induced by DR3 signaling is dependent on galectin-9 // J Immunol. – 2017. – V. 199. – № 8. – P. 2721–2728.
17. Yasinska I.M. et al. Ligand-receptor interactions of galectin-9 and VISTA suppress human T lymphocyte cytotoxic activity // Front Immunol. – 2020. – V. 11. – P. 580557.
18. Camby I. et al. Galectin-1: a small protein with major functions // Glycobiology. – 2006. – V. 16. – № 11. – P. 137R–157R.
19. Paz A. et al. Galectin-1 binds oncogenic H-Ras to mediate Ras membrane anchorage and cell transformation // Oncogene. – 2001. – V. 20. – № 51. – P. 7486–7493.
20. Cagnoni A.J. et al. Galectin-1 fosters an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer by reprogramming CD8(+) regulatory T cells // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2021. – V. 118. – № 21. – P. e2102950118.
21. Madsen P. et al. Cloning, expression, and chromosome mapping of human galectin-7 // J Biol Chem. – 1995. – V. 270. – № 11. – P. 5823–5829.
22. Saussez S. et al. Galectin-7 // Cell Mol Life Sci. – 2006. – V. 63. – № 6. – P. 686–697.
23. Watanabe M. et al. Clinical significance of circulating galectins as colorectal cancer markers // Oncol Rep. – 2011. – V. 25. – № 5. – P. 1217–1226.
24. Barrow H. et al. Serum galectin-2, -4, and -8 are greatly increased in colon and breast cancer patients and promote cancer cell adhesion to blood vascular endothelium // Clin Cancer Res. – 2011. – V. 17. – № 22. – P. 7035–7046.
25. Sideras K. et al. Circulating levels of PD-L1 and galectin-9 are associated with patient survival in surgically treated hepatocellular carcinoma independent of their intra-tumoral expression levels // Sci Reports. – 2019. – V. 9. – № 1. – P. 10677.
26. Wang Y. et al. Reduced expression of galectin-9 contributes to a poor outcome in colon cancer by inhibiting NK cell chemotaxis partially through the Rho/ROCK1 signaling pathway // PLoS One. – 2016. – Vol. 11. – № 3. – Р. e0152599.
27. Yang Q. et al. miR-455-5p functions as a potential oncogene by targeting galectin-9 in colon cancer // Oncol Lett. – 2017. – V. 13. – № 3. – P. 1958–1964.
28. Kang C.W. et al. Apoptosis of tumor infiltrating effector TIM-3+CD8+ T-cells in colon cancer // Sci Rep. – 2015. – V. 5. – P. 15659.
29. Sakhnevych S.S. et al. Mitochondrial defunctionalization supresses Tim-3-Galectin-9 secretory pathway in human colorectal cancer cells and thus can possibly affect tumor immune escape // Front Pharmacol. – 2019. – V. 10. – № 342.
30. Lim L.C. et al. Identification of differentially expressed proteins in the serum of colorectal cancer patients using 2D-DIGE proteomics analysis // Pathol Oncol Res. – 2016. – V. 22. – № 1. – P. 169–177.