РЕДКАЯ ДВОЙНАЯ ГЕТЕРОЗИГОТНАЯ МУТАЦИЯ У БОЛЬНОЙ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ
Клинический случай
Дата публикации: апреля 16, 2023
Ключевые слова
семейная гиперхолестеринемия
мутация
APOB
LDLR
мутация
APOB
LDLR
Как цитировать
Боева О. И., Затейщиков Д. А., Латий В. В. РЕДКАЯ ДВОЙНАЯ ГЕТЕРОЗИГОТНАЯ МУТАЦИЯ У БОЛЬНОЙ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ СЕМЕЙНОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2023. Т. № 1. С. 72-78.
Аннотация
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) – аутосомно-доминантно наследуемое нарушение липидного обмена, приводящее при отсутствии лечения к преждевременному развитию атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и фатальным осложнениям. Согласно данным регистра РЕНЕССАНС, частота СГ в Российской Федерации выше, чем считалось ранее. Диагноз заболевания устанавливается на основании определенного клинического фенотипа и/или результатов генетического исследования. Молекулярно-генетический анализ не является рутинной практикой, но его выполнение позволяет в большинстве случаев верифицировать диагноз и оптимизировать тактику лечения. Новые молекулярные технологии, такие как полноэкзомное секвенирование, могут привести к открытию новых неизвестных мутаций; это может быть особенно актуально для малоизученных многонациональных популяций. В настоящей статье приведен клинический случай СГ у молодой пациентки с двойной гетерозиготной мутацией по описанным патогенным вариантам в генах рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) и аполипопротеина В-100 (APOB). Интерес представляет не только редкое сочетание мутаций, но и фенотипический результат их взаимодействия, более характерный для гомозиготных форм СГ. Проведен биоинформационный анализ, обсуждены гено-фенотипические корреляции.Литература
1. Ежов М.В. и др. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии // Атеросклероз и дислипидемии. – 2019. – № 1 (34). – С. 5–43. [Ezhov M.V. et al. Clinical guidelines for familial hypercholesterolemia // The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. – 2019. – № 1 (34). – P. 5–43. In Russian].
2. Stock J. EAS Consensus Panel statement on homozygous FH // Atherosclerosis. – 2015. – V. 242. – № 1. – P. 323–326. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.050.
3. Toft-Nielsen F. et al. Familial hypercholesterolemia prevalence among ethnicities –systematic review and meta-analysis // Front Genet. – 2022. – V. 13. – P. 77. doi: 10.3389/fgene.2022.840797.
4. Vrablik M. et al. Genetics of familial hypercholesterolemia: new insights // Front Genet. – 2020. – V. 11. – P. 574474. doi: 10.3389/fgene.2020.574474.
5. Koivisto U.M. et al. Molecular characterization of minor gene rearrangements in Finnish patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: identification of two common missense mutations (Gly823--> Asp and Leu380--> His) and eight rare mutations of the LDL receptor gene // Am J Hum Genetics. – 1995. – V. 57. – № 4. – P. 789.
6. Sturm A.C. et al. Limited-variant screening vs comprehensive genetic testing for familial hypercholesterolemia diagnosis // JAMA Cardiol. – 2021. – V. 6. – № 8. – P. 902–909. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1301.
7. Leren T.P. et al. Identification of mutations in the apolipoprotein B-100 gene and in the PCSK9 gene as the cause of hypocholesterolemia // Clinica Chimica Acta. – 2008. – V. 397. – № 1-2. – P. 92–95. doi: 10.1016/j.cca.2008.07.025.
8. Parhofer K.G. et al. Positive linear correlation between the length of truncated apolipoprotein B and its secretion rate: in vivo studies in human apoB-89, apoB-75, apoB-54.8, and apoB-31 heterozygotes // J Lipid Res. – 1996. – V. 37. – № 4. – P. 844–852.
9. Alves A.C. et al. Further evidence of novel APOB mutations as a cause of familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. – 2018. – V. 277. – P. 448–456. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.819.
10. Miroshnikova V.V. et al. Identification of novel variants in the LDLR gene in Russian patients with familial hypercholesterolemia using targeted sequencing // Biomed Rep. – 2021. – V. 14. – № 1. – P. 1. doi: 10.3892/br.2020.1391.
11. Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias // Clinica Chimica Acta. – 2016. – V. 454. – P. 143–185. doi: 10.1016/j.cca.2015.10.033.
12. Fernández-Higuero J.A. et al. Structural analysis of APOB variants, p.(Arg3527Gln), p.(Arg1164Thr) and p.(Gln4494del), causing familial hypercholesterolaemia provides novel insights into variant pathogenicity // Sci Rep. – 2015. – V. 5. – № 1. – P. 1–8. doi: 10.1038/srep18184.
13. Juhász L. et al. A Rare double heterozygous mutation in low-density lipoprotein receptor and apolipoprotein B-100 genes in a severely affected familial hypercholesterolaemia patient // Cureus. – 2020. – V. 12. – № 12. doi: 10.7759/cureus.12184.
14. Taylor A. et al. A double heterozygote for familial hypercholesterolaemia and familial defective apolipoprotein B-100 // Ann Clin Biochem. – 2010. – V. 47. – № 5. – P. 487–490. doi: 10.1258/acb.2010.010089.
15. Kamar A. et al. The digenic causality in familial hypercholesterolemia: revising the genotype-phenotype correlations of the disease // Front Genet. – 2021. – V. 11. – P. 572045. doi: 10.3389/fgene.2020.572045.
16. Sasaki K. et al. Case report: Unusual coexistence between familial hypercholesterolemia and familial hypobetalipoproteinemia // Front Cardiovasc Med. – 2022. – V. 9. doi: 10.3389/fcvm.2022.942772.
2. Stock J. EAS Consensus Panel statement on homozygous FH // Atherosclerosis. – 2015. – V. 242. – № 1. – P. 323–326. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.06.050.
3. Toft-Nielsen F. et al. Familial hypercholesterolemia prevalence among ethnicities –systematic review and meta-analysis // Front Genet. – 2022. – V. 13. – P. 77. doi: 10.3389/fgene.2022.840797.
4. Vrablik M. et al. Genetics of familial hypercholesterolemia: new insights // Front Genet. – 2020. – V. 11. – P. 574474. doi: 10.3389/fgene.2020.574474.
5. Koivisto U.M. et al. Molecular characterization of minor gene rearrangements in Finnish patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: identification of two common missense mutations (Gly823--> Asp and Leu380--> His) and eight rare mutations of the LDL receptor gene // Am J Hum Genetics. – 1995. – V. 57. – № 4. – P. 789.
6. Sturm A.C. et al. Limited-variant screening vs comprehensive genetic testing for familial hypercholesterolemia diagnosis // JAMA Cardiol. – 2021. – V. 6. – № 8. – P. 902–909. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1301.
7. Leren T.P. et al. Identification of mutations in the apolipoprotein B-100 gene and in the PCSK9 gene as the cause of hypocholesterolemia // Clinica Chimica Acta. – 2008. – V. 397. – № 1-2. – P. 92–95. doi: 10.1016/j.cca.2008.07.025.
8. Parhofer K.G. et al. Positive linear correlation between the length of truncated apolipoprotein B and its secretion rate: in vivo studies in human apoB-89, apoB-75, apoB-54.8, and apoB-31 heterozygotes // J Lipid Res. – 1996. – V. 37. – № 4. – P. 844–852.
9. Alves A.C. et al. Further evidence of novel APOB mutations as a cause of familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. – 2018. – V. 277. – P. 448–456. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.819.
10. Miroshnikova V.V. et al. Identification of novel variants in the LDLR gene in Russian patients with familial hypercholesterolemia using targeted sequencing // Biomed Rep. – 2021. – V. 14. – № 1. – P. 1. doi: 10.3892/br.2020.1391.
11. Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias // Clinica Chimica Acta. – 2016. – V. 454. – P. 143–185. doi: 10.1016/j.cca.2015.10.033.
12. Fernández-Higuero J.A. et al. Structural analysis of APOB variants, p.(Arg3527Gln), p.(Arg1164Thr) and p.(Gln4494del), causing familial hypercholesterolaemia provides novel insights into variant pathogenicity // Sci Rep. – 2015. – V. 5. – № 1. – P. 1–8. doi: 10.1038/srep18184.
13. Juhász L. et al. A Rare double heterozygous mutation in low-density lipoprotein receptor and apolipoprotein B-100 genes in a severely affected familial hypercholesterolaemia patient // Cureus. – 2020. – V. 12. – № 12. doi: 10.7759/cureus.12184.
14. Taylor A. et al. A double heterozygote for familial hypercholesterolaemia and familial defective apolipoprotein B-100 // Ann Clin Biochem. – 2010. – V. 47. – № 5. – P. 487–490. doi: 10.1258/acb.2010.010089.
15. Kamar A. et al. The digenic causality in familial hypercholesterolemia: revising the genotype-phenotype correlations of the disease // Front Genet. – 2021. – V. 11. – P. 572045. doi: 10.3389/fgene.2020.572045.
16. Sasaki K. et al. Case report: Unusual coexistence between familial hypercholesterolemia and familial hypobetalipoproteinemia // Front Cardiovasc Med. – 2022. – V. 9. doi: 10.3389/fcvm.2022.942772.