РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ В ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ
В. А. Бондарь
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
И. В. Давыдова
М. А. Басаргина
А. П. Фисенко
А. А. Пушков
И. С. Жанин
И. В. Борисов
К. В. Савостьянов
PDF

Ключевые слова

бронхолегочная дисплазия
недоношенные дети
секвенирование
экзом

Как цитировать

[1]
В. А. Бондарь, РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ В ДОКЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ БРОНХОЛЁГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ, КМКВ, вып. 1, сс. 5-9, апр. 2022.
PDF

Аннотация

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) в настоящее время является одним из самых опасных с клинической точки зрения последствий недоношенности и представляет собой патологию, развивающуюся на фоне совершенствования перинатальных технологий и респираторной терапии в неонатальном периоде. Новая форма бронхолегочной дисплазии – наиболее часто встречающееся заболевание легких у недоношенных детей. Цель. Выявить клинико-генетические предикторы развития новой формы бронхолегочной дисплазии. Материалы и методы. В исследование было включено 100 недоношенных детей, получавших терапию респираторного дистресс-синдрома и развивших новую форму БЛД. Из клеток эпителия буккального соскоба выделена ДНК с помощью экстракции фенол-хлороформом. Для поиска редких нуклеотидных вариантов было проведено массовое параллельное секвенирование экзома с последующим биоинформатическим анализом. Результаты. Большинство детей имели экстремально низкую массу тела при рождении – 81%, очень низкую массу тела при рождении – 19%. ИВЛ была проведена 95 детям, медиана продолжительности – 18 дней. Biphasic проводился 50 пациентам, медиана составила 12 дней. CPAP – 50 детям, медиана продолжительности – 8 дней. Из видов респираторной поддержки также можно отметить дополнительную оксигенацию через маску, носовые канюли и в кювез. Медиана общей продолжительности кислородозависимости у детей – 49 дней. В результате полноэкзомного секвенирования было обнаружено 17 генов, потенциально участвующих в патогенезе БЛД. Среди генов, ранее описанных при БЛД и найденных в рамках данного исследования, было выделено 8 генетических вариантов, частота встречаемости которых у пациентов значимо отличалась от референсного значения: rs12489516, rs2476601, rs1042703, rs5744174, COSV53739696, rs45488997, rs1059046, rs62542745. Найденные генетические варианты могут потенциально влиять на следующие системы: сурфактантная; иммуновоспалительного ответа; организации внеклеточного матрикса и его деградации; ангиогенеза; трансмембранного транспорта. Выводы. Изучение генетических предикторов новой формы БЛД является актуальным направлением, что подтверждается растущим количеством исследований, выявляющих редкие нуклеотидные варианты генома, а также насущной проблемой детской пульмонологии, требующей дальнейшего изучения.
PDF

Литература

1. Walani S.R. Global burden of preterm birth //International Journal of Gynecology & Obstetrics. – 2020. – V. 150. – №. 1. – P. 31-33. doi: 10.1002/ijgo.13195.
2. Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.Г. Бронхолегочная дисплазия //Пульмонология. – 2020. – № 4. – С. 176. [Ovsyannikov D.Y., Kuzmenko L.G. Bronchopulmonary dysplasia // Pulmonology. – 2020. – № 4. – P. 175. In Russian].
3. Abman S.H. et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia //The Journal of pediatrics. – 2017. – V. 181. – P. 12-28. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.10.082.
4. Dudek R.W. High-yield embryology. – Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
5. Wang S.H., Tsao P.N. Phenotypes of bronchopulmonary dysplasia //International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – V. 21. – №. 17. – P. 6112. doi: 10.3390/ijms21176112.
6. Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. Клиническая патофизиология органов дыхания недоношенных детей //Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. – 2018. – Т. 6. – №. 3. – С. 74-98. [Ovsyannikov D.Y., Kravchuk D.A., Nikolaeva D.Yu. Clinical pathophysiology of the respiratory system in preterm infants //Neonatology: News, Opinions, Training. – 2018. – V. 6. – №. 3. – P. 74-98. In Russian]. doi:10.24411/2308-2402-2018-13003.
7. Басаргина М.А. и др. Ранняя диагностика бронхолегочной дисплазии: актуальный вектор научных исследований // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2021. – №1. – С. 90-99. [Basargina M.A. et al. Early diagnostics of bronchopulonary dysplasia: an actual vector of scientific research // Kremlin medicine. Clinical bulletin. – 2021. – №1. – P. 90-99. In Russian]. doi: 10.26269/twmp-cp25.
8. Беляшова М.А., Овсянников Д. Ю., Огородова Л. М. Молекулярно-генетические механизмы развития бронхолегочной дисплазии //Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. – 2015. – №. 3 (9). – С. 50-68. [Belyashova M.A., Ovsyannikov D.Yu., Ogorodova L.M. Molecular genetic mechanisms of bronchopulmonary dysplasia development // Neonatology: News. Opinions. Training. – 2015. – №. 3 (9). – P. 50-68. In Russian].
9. Давыдова И. В. и др. Бронхолегочная дисплазия в постсурфактантную эру: результаты объективной оценки течения заболевания //Вопросы современной педиатрии. – 2015. – Т. 14. – №. 4. – С. 514-518. [Davydova I.V. et al. Bronchopulmonary Dysplasia in Post-Surfactant Era: Results of an Objective Assessment of the Disease // Current Pediatrics. – 2015. – V. 14 (4). – P. 514–518. In Russian]. doi: 10.15690/vsp.v14.i4.1392.
10. Karczewski K., Francioli L.C., MacArthur D.G. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans // Nature. – 2020. – P. 434–443.
11. Cingolani P., Platts A., Wang L.L. et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3 // Fly (Austin). – 2012. – V. 6. – № 2. – P. 80–92.
12. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat Methods. – 2010. – V. 7. – № 4. – P. 248–249.
13. Ng P.C., Henikoff S. SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function // Nucleic Acids Res. – 2003. – V. 31. – № 13. – P. 3812–3814.
14. Chen J., Aronow B.J., Jegga A.G. Disease candidate gene identification and prioritization using protein interaction networks // BMC Bioinformatics. – 2009. – V. 10. – P. 73.
15. Антонов А.Г. и др. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Методическое письмо Минздравсоцразвития России от 16.12.2011 № 15-0/10/2-11336. М. – 2011. С. 36. [Antonov A.G. et al . Intensive care and nursing of newborns with extremely low and very low birth weight. Methodic letter from the Ministry of Health and Social Development of Russia No. 15-0/10/2-11336 dated 16 December 2011. М. – 2011. P. 36. In Russian].
16. Ryckman K.K. et al. Genetic associations of surfactant protein D and angiotensin-converting enzyme with lung disease in preterm neonates //Journal of Perinatology. – 2012. – V. 32. – №. 5. – P. 349-355. doi: 10.1038/jp.2011.104.
17. Whitsett J.A., Wert S.E., Weaver T.E. Diseases of pulmonary surfactant homeostasis //Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. – 2015. – V. 10. – P. 371-393. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104644.
18. Ren Y. et al. Rare Pulmonary Connective Tissue Type Mast Cells Regulate Lung Endothelial Cell Angiogenesis //The American Journal of Pathology. – 2020. – V. 190. – №. 8. – P. 1763-1773. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.04.017.
19. Pejler G. The emerging role of mast cell proteases in asthma //European Respiratory Journal. – 2019. – V. 54. – №. 4. doi: 10.1183/13993003.00685-2019.
20. Winter N. A. et al. Sputum Gene Expression Reveals Dysregulation of Mast Cells and Basophils in Eosinophilic COPD //International journal of chronic obstructive pulmonary disease. – 2021. – V. 16. – P. 2165. doi: 10.2147/COPD.S305380.
21. Budding K. et al. The autoimmune-associated single nucleotide polymorphism within PTPN22 correlates with clinical outcome after lung transplantation //Frontiers in immunology. – 2019. – V. 9. – P. 3105. doi: 10.3389/fimmu.2018.03105.
22. Plunkett J.A. Genetic influences on preterm birth. – Washington University in St. Louis, 2010. doi: 10.1055/s-2006-956774.
23. Lien E., Ingalls R. R. Toll-like receptors //Critical care medicine. – 2002. – V. 30. – №. 1. – P. 1-11.
24. Пожарищенская В.К. и др. Генетическая детерминация формирования бронхолегочной дисплазии: за и против //Педиатрическая фармакология. – 2017. – Т. 14. – №. 1. – С. 24-32. [Pozharishchenskaya V.K. et al. Genetic Determination of Bronchopulmonary Dysplasia Formation: Pros and Cons. //Pediatric pharmacology. – 2017. – V. 14. – №. 1. – P. 24-32]. doi: 10.15690/pf.v14i1.1698.
25. Malash A.H. et al. Association of TLR polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia //Gene. – 2016. – V. 592. – №. 1. – P. 23-28. doi: 10.1016/j.gene.2016.07.049
26. Давыдова И. В. и др. Матриксные металлопротеиназы как биомаркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей //Пульмонология. – 2009. – №. 4. – С. 80-84. [Davydova I.V. et al. Matrix metalloproteinases as biomarkers of bronchopulmonary dysplasia in children // Pulmonology. – 2009. – №. 4. – P. 80-84].
27. Rezvani M. et al. Association of a FGFR-4 gene polymorphism with bronchopulmonary dysplasia and neonatal respiratory distress //Disease markers. – 2013. – V. 35. – №. 6. – P. 633-640. doi: 10.1155/2013/932356.
28. Bhattacharya S. et al. Genome-wide transcriptional profiling reveals connective tissue mast cell accumulation in bronchopulmonary dysplasia //American journal of respiratory and critical care medicine. – 2012. – V. 186. – №. 4. – P. 349-358. doi: 10.1164/rccm.201203-0406OC.
29. Cicha I. et al. Endothelial dysfunction and monocyte recruitment in cells exposed to non-uniform shear stress //Clinical hemorheology and microcirculation. – 2008. – V. 39. – №. 1–4. – P. 113-119.
30. Kapoor M. et al. Connective tissue growth factor promoter activity in normal and wounded skin //Fibrogenesis & tissue repair. – 2008. – V. 1. – №. 1. – P. 1-9. doi: 10.1186/1755-1536-1-3.
31. Васильева О. В. и др. Фактор роста соединительной ткани (CTGF) в дерме человека в онтогенезе //Онтогенез. – 2016. – Т. 47. – №. 2. – С. 75-82. [Vasilieva O.V. et al. Connective tissue growth factor (CTGF) in the human dermis through ontogenesis // Russian Journal of Developmental Biology. – 2016. – V. 47. – №. 2. – P. 75-82]. doi: 10.7868/S0475145016020099.
32. Wang X., Cui H., Wu S. CTGF: A potential therapeutic target for Bronchopulmonary dysplasia //European journal of pharmacology. – 2019. – V. 860. – P. 172588. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172588.
33. Zelenina M., Zelenin S., Aperia A. Water channels (aquaporins) and their role for postnatal adaptation //Pediatric research. – 2005. – V. 57. – №. 7. – P. 47-53. doi: 10.1203/01.PDR.0000159572.79074.0B.
34. Modi N. Clinical implications of postnatal alterations in body water distribution //Seminars in neonatology. – WB Saunders, 2003. – V. 8. – №. 4. – P. 301-306. doi: 10.1016/S1084-2756(03)00043-5.