Аннотация
Бронхолегочная дисплазия (БЛД) в настоящее время является одним из самых опасных с клинической точки зрения последствий недоношенности и представляет собой патологию, развивающуюся на фоне совершенствования перинатальных технологий и респираторной терапии в неонатальном периоде. Новая форма бронхолегочной дисплазии – наиболее часто встречающееся заболевание легких у недоношенных детей.
Цель. Выявить клинико-генетические предикторы развития новой формы бронхолегочной дисплазии.
Материалы и методы. В исследование было включено 100 недоношенных детей, получавших терапию респираторного дистресс-синдрома и развивших новую форму БЛД. Из клеток эпителия буккального соскоба выделена ДНК с помощью экстракции фенол-хлороформом. Для поиска редких нуклеотидных вариантов было проведено массовое параллельное секвенирование экзома с последующим биоинформатическим анализом.
Результаты. Большинство детей имели экстремально низкую массу тела при рождении – 81%, очень низкую массу тела при рождении – 19%. ИВЛ была проведена 95 детям, медиана продолжительности – 18 дней. Biphasic проводился 50 пациентам, медиана составила 12 дней. CPAP – 50 детям, медиана продолжительности – 8 дней. Из видов респираторной поддержки также можно отметить дополнительную оксигенацию через маску, носовые канюли и в кювез. Медиана общей продолжительности кислородозависимости у детей – 49 дней. В результате полноэкзомного секвенирования было обнаружено 17 генов, потенциально участвующих в патогенезе БЛД. Среди генов, ранее описанных при БЛД и найденных в рамках данного исследования, было выделено 8 генетических вариантов, частота встречаемости которых у пациентов значимо отличалась от референсного значения: rs12489516, rs2476601, rs1042703, rs5744174, COSV53739696, rs45488997, rs1059046, rs62542745. Найденные генетические варианты могут потенциально влиять на следующие системы: сурфактантная; иммуновоспалительного ответа; организации внеклеточного матрикса и его деградации; ангиогенеза; трансмембранного транспорта.
Выводы. Изучение генетических предикторов новой формы БЛД является актуальным направлением, что подтверждается растущим количеством исследований, выявляющих редкие нуклеотидные варианты генома, а также насущной проблемой детской пульмонологии, требующей дальнейшего изучения.
Литература
1. Walani S.R. Global burden of preterm birth //International Journal of Gynecology & Obstetrics. – 2020. – V. 150. – №. 1. – P. 31-33. doi: 10.1002/ijgo.13195.
2. Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.Г. Бронхолегочная дисплазия //Пульмонология. – 2020. – № 4. – С. 176. [Ovsyannikov D.Y., Kuzmenko L.G. Bronchopulmonary dysplasia // Pulmonology. – 2020. – № 4. – P. 175. In Russian].
3. Abman S.H. et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia //The Journal of pediatrics. – 2017. – V. 181. – P. 12-28. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.10.082.
4. Dudek R.W. High-yield embryology. – Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
5. Wang S.H., Tsao P.N. Phenotypes of bronchopulmonary dysplasia //International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – V. 21. – №. 17. – P. 6112. doi: 10.3390/ijms21176112.
6. Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. Клиническая патофизиология органов дыхания недоношенных детей //Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. – 2018. – Т. 6. – №. 3. – С. 74-98. [Ovsyannikov D.Y., Kravchuk D.A., Nikolaeva D.Yu. Clinical pathophysiology of the respiratory system in preterm infants //Neonatology: News, Opinions, Training. – 2018. – V. 6. – №. 3. – P. 74-98. In Russian]. doi:10.24411/2308-2402-2018-13003.
7. Басаргина М.А. и др. Ранняя диагностика бронхолегочной дисплазии: актуальный вектор научных исследований // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2021. – №1. – С. 90-99. [Basargina M.A. et al. Early diagnostics of bronchopulonary dysplasia: an actual vector of scientific research // Kremlin medicine. Clinical bulletin. – 2021. – №1. – P. 90-99. In Russian]. doi: 10.26269/twmp-cp25.
8. Беляшова М.А., Овсянников Д. Ю., Огородова Л. М. Молекулярно-генетические механизмы развития бронхолегочной дисплазии //Неонатология: Новости. Мнения. Обучение. – 2015. – №. 3 (9). – С. 50-68. [Belyashova M.A., Ovsyannikov D.Yu., Ogorodova L.M. Molecular genetic mechanisms of bronchopulmonary dysplasia development // Neonatology: News. Opinions. Training. – 2015. – №. 3 (9). – P. 50-68. In Russian].
9. Давыдова И. В. и др. Бронхолегочная дисплазия в постсурфактантную эру: результаты объективной оценки течения заболевания //Вопросы современной педиатрии. – 2015. – Т. 14. – №. 4. – С. 514-518. [Davydova I.V. et al. Bronchopulmonary Dysplasia in Post-Surfactant Era: Results of an Objective Assessment of the Disease // Current Pediatrics. – 2015. – V. 14 (4). – P. 514–518. In Russian]. doi: 10.15690/vsp.v14.i4.1392.
10. Karczewski K., Francioli L.C., MacArthur D.G. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans // Nature. – 2020. – P. 434–443.
11. Cingolani P., Platts A., Wang L.L. et al. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3 // Fly (Austin). – 2012. – V. 6. – № 2. – P. 80–92.
12. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat Methods. – 2010. – V. 7. – № 4. – P. 248–249.
13. Ng P.C., Henikoff S. SIFT: Predicting amino acid changes that affect protein function // Nucleic Acids Res. – 2003. – V. 31. – № 13. – P. 3812–3814.
14. Chen J., Aronow B.J., Jegga A.G. Disease candidate gene identification and prioritization using protein interaction networks // BMC Bioinformatics. – 2009. – V. 10. – P. 73.
15. Антонов А.Г. и др. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Методическое письмо Минздравсоцразвития России от 16.12.2011 № 15-0/10/2-11336. М. – 2011. С. 36. [Antonov A.G. et al . Intensive care and nursing of newborns with extremely low and very low birth weight. Methodic letter from the Ministry of Health and Social Development of Russia No. 15-0/10/2-11336 dated 16 December 2011. М. – 2011. P. 36. In Russian].
16. Ryckman K.K. et al. Genetic associations of surfactant protein D and angiotensin-converting enzyme with lung disease in preterm neonates //Journal of Perinatology. – 2012. – V. 32. – №. 5. – P. 349-355. doi: 10.1038/jp.2011.104.
17. Whitsett J.A., Wert S.E., Weaver T.E. Diseases of pulmonary surfactant homeostasis //Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. – 2015. – V. 10. – P. 371-393. doi: 10.1146/annurev-pathol-012513-104644.
18. Ren Y. et al. Rare Pulmonary Connective Tissue Type Mast Cells Regulate Lung Endothelial Cell Angiogenesis //The American Journal of Pathology. – 2020. – V. 190. – №. 8. – P. 1763-1773. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.04.017.
19. Pejler G. The emerging role of mast cell proteases in asthma //European Respiratory Journal. – 2019. – V. 54. – №. 4. doi: 10.1183/13993003.00685-2019.
20. Winter N. A. et al. Sputum Gene Expression Reveals Dysregulation of Mast Cells and Basophils in Eosinophilic COPD //International journal of chronic obstructive pulmonary disease. – 2021. – V. 16. – P. 2165. doi: 10.2147/COPD.S305380.
21. Budding K. et al. The autoimmune-associated single nucleotide polymorphism within PTPN22 correlates with clinical outcome after lung transplantation //Frontiers in immunology. – 2019. – V. 9. – P. 3105. doi: 10.3389/fimmu.2018.03105.
22. Plunkett J.A. Genetic influences on preterm birth. – Washington University in St. Louis, 2010. doi: 10.1055/s-2006-956774.
23. Lien E., Ingalls R. R. Toll-like receptors //Critical care medicine. – 2002. – V. 30. – №. 1. – P. 1-11.
24. Пожарищенская В.К. и др. Генетическая детерминация формирования бронхолегочной дисплазии: за и против //Педиатрическая фармакология. – 2017. – Т. 14. – №. 1. – С. 24-32. [Pozharishchenskaya V.K. et al. Genetic Determination of Bronchopulmonary Dysplasia Formation: Pros and Cons. //Pediatric pharmacology. – 2017. – V. 14. – №. 1. – P. 24-32]. doi: 10.15690/pf.v14i1.1698.
25. Malash A.H. et al. Association of TLR polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia //Gene. – 2016. – V. 592. – №. 1. – P. 23-28. doi: 10.1016/j.gene.2016.07.049
26. Давыдова И. В. и др. Матриксные металлопротеиназы как биомаркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей //Пульмонология. – 2009. – №. 4. – С. 80-84. [Davydova I.V. et al. Matrix metalloproteinases as biomarkers of bronchopulmonary dysplasia in children // Pulmonology. – 2009. – №. 4. – P. 80-84].
27. Rezvani M. et al. Association of a FGFR-4 gene polymorphism with bronchopulmonary dysplasia and neonatal respiratory distress //Disease markers. – 2013. – V. 35. – №. 6. – P. 633-640. doi: 10.1155/2013/932356.
28. Bhattacharya S. et al. Genome-wide transcriptional profiling reveals connective tissue mast cell accumulation in bronchopulmonary dysplasia //American journal of respiratory and critical care medicine. – 2012. – V. 186. – №. 4. – P. 349-358. doi: 10.1164/rccm.201203-0406OC.
29. Cicha I. et al. Endothelial dysfunction and monocyte recruitment in cells exposed to non-uniform shear stress //Clinical hemorheology and microcirculation. – 2008. – V. 39. – №. 1–4. – P. 113-119.
30. Kapoor M. et al. Connective tissue growth factor promoter activity in normal and wounded skin //Fibrogenesis & tissue repair. – 2008. – V. 1. – №. 1. – P. 1-9. doi: 10.1186/1755-1536-1-3.
31. Васильева О. В. и др. Фактор роста соединительной ткани (CTGF) в дерме человека в онтогенезе //Онтогенез. – 2016. – Т. 47. – №. 2. – С. 75-82. [Vasilieva O.V. et al. Connective tissue growth factor (CTGF) in the human dermis through ontogenesis // Russian Journal of Developmental Biology. – 2016. – V. 47. – №. 2. – P. 75-82]. doi: 10.7868/S0475145016020099.
32. Wang X., Cui H., Wu S. CTGF: A potential therapeutic target for Bronchopulmonary dysplasia //European journal of pharmacology. – 2019. – V. 860. – P. 172588. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172588.
33. Zelenina M., Zelenin S., Aperia A. Water channels (aquaporins) and their role for postnatal adaptation //Pediatric research. – 2005. – V. 57. – №. 7. – P. 47-53. doi: 10.1203/01.PDR.0000159572.79074.0B.
34. Modi N. Clinical implications of postnatal alterations in body water distribution //Seminars in neonatology. – WB Saunders, 2003. – V. 8. – №. 4. – P. 301-306. doi: 10.1016/S1084-2756(03)00043-5.