Аннотация
Исследования среди различных этнических групп демонстрируют выраженные межрасовые и межэтнические различия в чувствительности к лекарственным средствам. Наибольшее клиническое значение имеют гены, кодирующие ферменты печени семейства цитохрома P-450 (CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19), а также гены, кодирующие транспортные белки (ABCB1 и SLCO1B1), ассоциированные с изменением фармакологического действия ряда лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях. Настоящая работа посвящена изучению распространенности полиморфных маркеров генов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, ABCB1 и SLCO1B1 среди представителей трех этнических групп Дагестана и сравнению ее с частотой носительства этих маркеров в популяции русского населения Московского региона. В исследовании приняли участие 186 здоровых добровольцев из числа представителей трех этнических групп Республики Дагестан: 46 лакцев, 90 аварцев и 50 даргинцев. Полиморфизмы генов определяли с помощью полимеразной цепной ре-акции в режиме реального времени. При сравнении частот аллелей среди популяции русских и трех этнических групп Республики Дагестан статистически значимые различия были выявлены в следующих полиморфизмах генов: частота СYP2C19*17 в русской популяции (27,3%) оказалась выше по сравнению с таковой у аварцев (20%); частота СYP2С9*3 оказалась ниже в популяции русских и составила 6,7%, в то время как среди аварцев, даргинцев и лакцев распространенность составила 19,57, 17 и 15,5 % соответственно; частота ABCB1 выше среди лакцев и составила 68,48% против 54,3% в популяции русских; частота SLCO1B1*5 оказалась выше в популяции русских и составила 21,8%, а среди аварцев, даргинцев и лакцев распространенность составила 14,4, 10 и 9, 78% соответственно. В настоящем исследовании были получены данные фармакогенетического тестирования полиморфизмов генов CYP2C19*2, *3, *17, CYP2C9*3, CYP2D6*4, SLCO1B1*5, ABCB1 у трех этнических групп Республики Дагестан, которые будут полезными для оптимизации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Литература
1. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н. и др. Распространенность полиморфного маркера CYP2C19*2 (сG681A, rs4244285) и его значение для персонализации фармакотерапии в популяции горцев Дагестана. Российские медицинские вести. 2014; 14 (2): 57-62.
2. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих терапию клопидогрелем, и здоровых добровольцев. Биомедицина. 2013; 1: 117-128.
3. Aszalos A. Drug-drug interactions affected by the transporter protein, P-glycoprotein (ABCB1, MDR1). Clinical aspects. Drug. Discov. Today. 2007; 12: 838–843.
4. Becquemont L., Alfirevic A., Amstutz U., et al. Pharmacogenomics. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription. ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2010; 12(1): 113-124.
5. Beitelshees A.L., Horenstein R.B., Vesely M.R., et al. Pharmacogenetics and clopidogrel response in patients undergoing percutaneous coronary interventions. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89: 455–459.
6. Bernal, M.L., Sinues, B., Fanlo, A., et al. Frequency distribution of C3435T mutation in exon 26 of the MDR1 gene in a Spanish population. Ther. Drug Monit. 2003; 25 (1): 107– 111.
7. Bonello L., Armero S., Ait Mokhtar O., et al. Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 56(20): 1630-1636.
8. Bulayeva K.B. Overview of genetic-epidemiological studies in ethnically and demographically diverse isolates of Dagestan, Northern Caucasus, Russia. Croat. Med. J. 2006; 47(4): 641-648.
9. Canestaro W.J., Austin M.A., Thummel K.E.Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review. Genet. Med. 2014.
10. Collet J.P., Hulot J.S., Pena A., et al. Cytochrome P4502C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009; 373: 309-317.
11. Gaikovitch. E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz M.P., et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russia population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59: 303312.
12. Geisler T., Schaeffeler E., Dippon J., et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation. Pharmacogenomics. 2008; 9(9): 1251-1259.
13. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods. Mol. Biol. 2005; 311: 3-15.
14. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., et al. Genetic polymorphism of cytochrome P450 s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population. Ther. Drug. Monit. 1998; 20: 243– 247.
15. Liou S.Y., Stringer F., Hirayama M. The impact of pharmacogenomics research on drug development. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2012; 27(1): 2-8.
16. Loebstein R. Acoding VKORCl Asp36Tyr polymorphism predisposes to warfarin resistance / R. Loebstein, I. Dvoskin, H. Halkin, M. Vecsler, A. Lubetsky, G. Rechavi, N. Amariglio, Y. Cohen, G. Ken-Dror, S. Almong, E. Gak. Blood. 2007; 109 (6): 2477–2480.
17. Maier C.L., Duncan A., Hill C.E. Pharmacogenetics in oral antithrombotic therapy. Clim. Lab. Med. 2016; 36(3): 461-472.
18. Marchani E.E., Watkins W.S., et al. Culture creates genetic structure in the Caucasus: autosomal, mitochondrial, Y-chromosomal variation in Daghestan. BMC Genet. 2008 Jul 17; 9: 47.
19. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2009; 360(4): 354-362.
20. Mrozikiewicz, P.M., Seremak-Mrozikiewicz, A., Semczuk, A., et al. The significance of C3435T point mutation of the MDR1 gene in endometrial cancer. Int. J. Gynacol. Cancer. 2007; 17 (3): 728–731.
21. Pedersen R.S., Brasch-Andersen C., Sim S.C., et al. Linkage disequilibrium between the CYP2C19*17 allele and wildtype CYP2C8 and CYP2C9 alleles: identification of CYP2C haplotypes in healthy Nordic populations. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66(12): 1199-1205.
22. Rost S., Fregin A., Flunerberg M., et al. Thrombosis and Haemostasis. 2005; (4): 780-786.
23. Rost S. Site-directed mutagenesis of coumarin-type anticoagulant-sensitive VKORCl: evidence that highly conserved amino acids define structural requirements for enzymatic activity and inhibition by warfarin / Rost S., Fregin A., Flunerberg M., Bevans С.G., Muller C.R., Oldenburg J. Thromb. Haemost. 2005; 94 (4): 780–786.
24. SEARCH Collaborative Group, Link E., Parish S., Armitage J., Bowman L., Heath S., Matsuda F., Gut I., Lathrop M., Collins R. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy a genomewide study. New. Engl. J. Med. 2008; 359(8): 789–799.
25. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M., et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 363–375.
26. Sugimoto K., Uno T., Yamazaki H., et al. Limited frequency of the CYP2C19*17 allele and its minor role in a Japanese population. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008; 65(3): 437439.
27. Suheir Nassar, Omar Amro, Hilal Abu-Rmaileh et al. ABCB1 C3435T and CYP2C19*2 polymorphisms in a Palestinian and Turkish population: A pharmacogenetic perspective to clopidogrel. Meta Gene 2. 2014; 314–319.
28. Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., et al. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors. Pharmacogenom. Personal. Med. 2015; 8: 111-114.
29. Sychev D.A., Shuev G.N., Chertovskih N.R., et al. The frequency of SLCO1B1*5 polymorphism genotypes among Russian and Sakha (Yakutia) patients with hypercholesterolemia. Pharmacogenom. Personal. Med. 2016; 9: 59-63.
30. Sychev D.A. Stasyak Ye.V., Ignatyev I.V., Bulytova Yu.M., Ramenskaya G.V., Kukes V.G. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. Сlin. Рharm. Тher. 2005; 14(4): 6063.
31. Valdes R. Jr., Yin D.T. Fundamentals of Pharmacogenetics in personalized, precision medicine. Clin. Lab. Med. 2016; 36(3): 447-459.
32. Wang S.L., Huang J., Lai M.D., Tsai J.J. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese. Pharmacogenetics. 1995; 5: 37–42.
33. Weber W.W. Pharmacogenetics: from description to prediction. Clin. Lab. Med. 2008; 28(4): 499-511. 34. Yasar U., Eliasson E., Dahl M.L., et al. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 254: 628–631.
35. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369(1): 23–37. 36. Zhou S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance. Clin. Pharmacokinet. 2009; 48(11): 689-723.