Генетический спектр идиопатической рестриктивной кардиомиопатии
Генетика сердечно-сосудистых заболеваний
Дата публикации: марта 14, 2018
Ключевые слова
рестриктивная кардиомиопатия
мутация
секвенирование нового поколения
саркомерные белки
цитоскелетные белки
мутация
секвенирование нового поколения
саркомерные белки
цитоскелетные белки
Как цитировать
[1]
А. А. Костарева, Генетический спектр идиопатической рестриктивной кардиомиопатии, КМКВ, вып. 1, сс. 39-46, мар. 2018.
Аннотация
Определение генетических дефектов, лежащих в основе развития кардиомиопатий, внедряется в клиничеcкую практику с целью генетического консультирования, пренатальной диагностики и ранней постановки диагноза бессимптомным носителям мутаций. Поскольку рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) является одной из наиболее редких форм кардиомиопатий, изучение спектра генетических причин данной формы кардиомиопатий до настоящего времени было крайне ограничено. В данной работе приведены результаты исследования генетических причин РКМП методом секвенирования нового поколения в когорте из 30 пациентов. В исследование были включены 30 пациентов детской и взрослой возрастных групп с диагнозом идиопатической рестриктивной кардиомиопатиии. Генетическое исследование проводилось с использованием метода целевого обогащения Haloplex (108 генов) на приборе Illumina MiSeq. Подтверждение всех выявленных замен проведено методом секвенирования по Сенгеру. Классификация выявленных генетических вариантов проводилась в соответствии с рекомендациями Американской коллегии медицинской генетики (ACMG). В соответствии с критериями ACMG патогенные и вероятно-патогенные варианты были обнаружены у 50% пациентов (17 вариантов у 15 пациентов). Из 17вариантов 13 были обнаружены в генах, кодирующих белки саркомера, и 4 в генах, кодирующих структурные белки цитоскелета. Среди 30 вариантов неопределенной значимости 22 были выявлены в генах структурных и цитоскелетных белков, 4 – в генах ионных каналов, 2 – в саркомерных генах и 2 – в генах, кодирующих митохондриальные и сигнальные белки. У 6 пациентов (41%) патогенный или вероятно-патогенный генетический вариант в гене, кодирующем саркомерный белок, был ассоциирован с вариантом неопределенной значимости в цитоскелетых генах. Таким образом, патогенные и вероятно-патогенные генетические варианты выявлены у 50% пациентов с идиопатической РКМП в соответствии с критериями ACMG. Мы предполагаем, что развитие РКМП является следствием комбинации из нескольких мутаций, наиболее часто проявляющихся в генах саркомерных и цитоскелетных белковЛитература
1. Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. Report of the 1995. World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation. 1996; 93: 841842.
2. Ammash N., Seward J., Bailey K. еt al. Clinical profile and outcome of idiopathic restrictive cardiomyopathy. Circulation. 2000; 101: 2490-2496.
3. Galagudza M.M., Kostareva A.A. Experimental models of restrictive cardiomyopathy. Regional blood circulation and microcirculation. 2015; 14 (3): 14-21. In Russian.
4. Gudkov A.Ya., Smolina N.A., Semernin E.N., Krutikov A.N., Kostareva A.A. Mutations and rare variants of the desmin gene as the reasons for the development of various variants of cardiomyopathies. Translational medicine. 2014; 3: 62-72. In Russian.
5. Rybakova M.G., Kuznetsova I.A., Gudkova A.Ya., Kostareva A.A., Semernin E.N. Desmine cardiomyopathy. Archive of pathology. 2011; 73 (4): 56-59. In Russian.
6. Kostareva A.A., Pervunina T.M., Moiseeva O.M., Vershinina T.L., Gudkov A.Ya., Romanova E.I., Kozlova S.N., Rudenko D.I., Sersen T., Sieberg G., Shlyakhto E.V. Genetic variants of cardiomyopathies with neuromuscular phenotype. Heart failure. 2016; 17 (4): 278-286. In Russian.
7. Yushchenko M.V., Novik G.A., Kostareva A.A., Gudkov A.Ya. Features of the course of cardiomyopathies, caused by mutations of the gene troponin I. Arterial hypertension. 2009; 15 (5): 648. In Russian.
8. Norton N., Li D., Hershberger R. Next-generation sequencing to identify genetic causes of cardiomyopathies.Curr. Opin. Cardiol. 2012; 27(3): 214-220.
9. Hershberger R., Lindenfeld J., Mestroni L., et al. Genetic evaluation of cardiomyopathy. Heart Failure Society of America practice guideline. J. Card. Fail. 2009; 15: 83-97.
10. Lopes L., Zekavati A., Syrris P., et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J. Med. Genet. 2014; 50: 228-239.
11. Pugh T., Kelly M., Gowrisankar S., et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet. Med. 2014; 16: 601-608.
12. Haas J., Frese K., Peil B., et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2015; 36(18): 1123-35a.
13. Kaski J., Syrris P., Burch M., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. Heart. 2008; 94: 1478-1484.
14. Richards S., Aziz N., Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17: 405-424.
15. Gallego-Delgado M., Delgado J., Brossa-Loidi V., et al. Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Is Primarily a Genetic Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67: 3021-3023.
16. Gomes A., Potter J. Cellular and molecular aspects of familial hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac troponin I gene. Mol. Cell. Biochem. 2004; 263(1): 99114.
17. Arbustini E., Pasotti M., Pilotto A., et al. Desmin accumulation restrictive cardiomyopathy and atrioventricular block associated with desmin gene defects. Eur. J. Heart. Fail. 2006; 8: 477-483.
18. Brodehl A., Ferrier R.A., Hamilton S.J., et al. Mutations in FLNC are Associated with Familial Restrictive Cardiomyopathy. Hum. Mutat. 2016 Mar;37(3):269-279.
2. Ammash N., Seward J., Bailey K. еt al. Clinical profile and outcome of idiopathic restrictive cardiomyopathy. Circulation. 2000; 101: 2490-2496.
3. Galagudza M.M., Kostareva A.A. Experimental models of restrictive cardiomyopathy. Regional blood circulation and microcirculation. 2015; 14 (3): 14-21. In Russian.
4. Gudkov A.Ya., Smolina N.A., Semernin E.N., Krutikov A.N., Kostareva A.A. Mutations and rare variants of the desmin gene as the reasons for the development of various variants of cardiomyopathies. Translational medicine. 2014; 3: 62-72. In Russian.
5. Rybakova M.G., Kuznetsova I.A., Gudkova A.Ya., Kostareva A.A., Semernin E.N. Desmine cardiomyopathy. Archive of pathology. 2011; 73 (4): 56-59. In Russian.
6. Kostareva A.A., Pervunina T.M., Moiseeva O.M., Vershinina T.L., Gudkov A.Ya., Romanova E.I., Kozlova S.N., Rudenko D.I., Sersen T., Sieberg G., Shlyakhto E.V. Genetic variants of cardiomyopathies with neuromuscular phenotype. Heart failure. 2016; 17 (4): 278-286. In Russian.
7. Yushchenko M.V., Novik G.A., Kostareva A.A., Gudkov A.Ya. Features of the course of cardiomyopathies, caused by mutations of the gene troponin I. Arterial hypertension. 2009; 15 (5): 648. In Russian.
8. Norton N., Li D., Hershberger R. Next-generation sequencing to identify genetic causes of cardiomyopathies.Curr. Opin. Cardiol. 2012; 27(3): 214-220.
9. Hershberger R., Lindenfeld J., Mestroni L., et al. Genetic evaluation of cardiomyopathy. Heart Failure Society of America practice guideline. J. Card. Fail. 2009; 15: 83-97.
10. Lopes L., Zekavati A., Syrris P., et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing. J. Med. Genet. 2014; 50: 228-239.
11. Pugh T., Kelly M., Gowrisankar S., et al. The landscape of genetic variation in dilated cardiomyopathy as surveyed by clinical DNA sequencing. Genet. Med. 2014; 16: 601-608.
12. Haas J., Frese K., Peil B., et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2015; 36(18): 1123-35a.
13. Kaski J., Syrris P., Burch M., et al. Idiopathic restrictive cardiomyopathy in children is caused by mutations in cardiac sarcomere protein genes. Heart. 2008; 94: 1478-1484.
14. Richards S., Aziz N., Bale S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17: 405-424.
15. Gallego-Delgado M., Delgado J., Brossa-Loidi V., et al. Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Is Primarily a Genetic Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 67: 3021-3023.
16. Gomes A., Potter J. Cellular and molecular aspects of familial hypertrophic cardiomyopathy caused by mutations in the cardiac troponin I gene. Mol. Cell. Biochem. 2004; 263(1): 99114.
17. Arbustini E., Pasotti M., Pilotto A., et al. Desmin accumulation restrictive cardiomyopathy and atrioventricular block associated with desmin gene defects. Eur. J. Heart. Fail. 2006; 8: 477-483.
18. Brodehl A., Ferrier R.A., Hamilton S.J., et al. Mutations in FLNC are Associated with Familial Restrictive Cardiomyopathy. Hum. Mutat. 2016 Mar;37(3):269-279.